2024年1月12日，武汉大学病毒学国家重点实验室朱帆研究组和中国科学院武汉病毒研究所关武祥研究组合作在国际学术期刊Cell Death & Disease 在线发表了题为“Epigenetic addition of m5C to HBV transcripts promotes viral replication and evasion of innate antiviral responses”的研究论文。该研究揭示了乙型肝炎病毒（HBV）利用m5C修饰，既抑制宿主的天然免疫反应，又促进自身复制的新机制。

HBV，嗜肝DNA病毒科正嗜肝DNA病毒属，具有较强的传染性，可导致急慢性肝炎。研究表明，HBV感染能够抑制干扰素和干扰素刺激因子的产生，这是许多HBV患者发展为慢性感染，以及IFN-α治疗失败的主要原因。 

在这项研究中，研究团队运用二代测序和纳米孔测序技术，识别了控制HBV生命周期的关键m5C修饰位点，发现这些修饰位点不仅促进病毒复制和抗原分泌，还有助于病毒逃避宿主免疫系统的监控。

研究发现，m5C结合蛋白ALYREF能够识别并结合病毒转录本上的特定位点nt 1291，从而促进病毒mRNA的核输出和蛋白翻译，并帮助病毒逃避宿主RIG-I蛋白的识别从而抑制干扰素及其刺激基因的产生。此外，研究还发现HBV通过调节m5C甲基转移酶NSUN2的表达，进一步影响宿主RNA的m5C修饰水平，其中包括抗病毒免疫通路相关基因的修饰，最终抑制I型干扰素的产生。特别地，研究指出HBV病毒蛋白HBx通过抑制EGR1的表达，进而影响NSUN2的RNA转录，从而导致宿主RNA整体m5C修饰水平的下降。

图1：HBV RNA存在m⁵C修饰。 A. RIP证明HBV RNA存在m⁵C修饰；B. m⁵C修饰在HBV转录本的分布图；C.m⁵C修饰分布的基序图

这一发现对于理解HBV如何通过干扰素抑制机制维持其慢性感染提供了新的视角，并为开发新的基于IFN-α的治疗方法提供了重要的科学依据，也为未来的抗病毒治疗策略提供了新的思路。

图2：HBV调节宿主m⁵C修饰以促进其复制的模式图

武汉大学的博士生丁爽和中国科学院武汉病毒研究所的刘海滨青年研究员作为该论文的共同第一作者，朱帆教授和关武祥研究员共同担任通讯作者。此项研究得到了国家自然科学基金、湖北省重点研发计划等多项资助。

论文链接：https://doi.org/10.1038/s41419-023-06412-9