梁科，庄柯
从2019年底至今，新冠肺炎疫情已肆虐全球两年余，严重威胁着人类生命安全和健康，尤其是对于HIV感染人群（people living with HIV, PLWH）。由于HIV感染会导致机体免疫功能缺陷，因此PLWH感染SARS-CoV-2的临床表现，治疗方法和预后等均可能与普通人群存在差异。此外，PLWH疫苗接种的安全性和有效性也是亟需大规模的研究。国内外一些研究团队展开了相应的临床调查和基础研究，这为PLWH合并SARS-CoV-2的诊断，治疗和预防提供了有价值的依据。
1. HIV和SARS-CoV-2合并感染后可以在体内“重组/融合”产生新型病毒吗？
虽然HIV和SARS-CoV-2都是RNA病毒，但两者增殖过程完全不同。HIV属于逆转录RNA病毒，其基因组由两条相同的单股正链RNA构成。HIV侵入靶细胞后，先以病毒RNA为模板，在逆转录酶的作用下合成DNA负链，再以负链DNA为模板合成正链DNA。正链DNA进入细胞核内，在DNA聚合酶作用下复制成双链线性DNA，随后整合到宿主细胞染色体DNA中形成HIV“前病毒”。HIV“前病毒”可随宿主细胞的分裂存在于子代细胞内，形成病毒储存库。SARS-CoV-2基因组也是单股正链RNA，病毒入侵宿主细胞后，在细胞质中利用宿主细胞核糖体直接翻译病毒蛋白，并复制病毒基因组。然而，SARS-CoV-2基因组不进入细胞核内，不能整合到宿主基因组中，也就不形成“前病毒”。由于两种病毒的生物学特性存在巨大差异，HIV感染者合并感染SARS-CoV-2后，两种病毒不会在宿主体内发生“重组/融合”而产生一种新型病毒1,2。
2. SARS-CoV-2变异株“奥密克戎”是从PLWH体内产生的吗？
自新冠疫情爆发以来，受到SARS-CoV-2不同变异毒株的影响，全球疫情屡现反复，一直未能得到完全控制。新冠病毒自出现以来主要经历了5次变异，第一次变异发生在2020年英国，变异株命名为“阿尔法”(Alpha)；第二次变异发生在南非，命名为“贝塔”(Beta)；第三次变异在2020年年底巴西，命名为“伽玛”(Gamma)；第四次变异在2021年年初印度，命名为“德尔塔”（Delta）；“奥密克戎（Omicron）”为第五次变异。由于奥密克戎变异株具有超强传播能力，自2021年11月在南非发现奥密克戎变异毒株以来，该毒株在全球范围内肆虐，加剧全球疫情。
“奥密克戎”变异株有35个突变位点，同时具有Alpha，Beta，Gamma和Delta毒株刺突蛋白的重要氨基酸突变位点，包括增强对宿主细胞受体亲和力和病毒复制能力的位点。“奥密克戎”变异株是如何产生的呢？通过病毒进化研究推测，新冠病毒可能是在免疫缺陷患者，如在PLWH体内经历较长时间进化，累积多种突变产生的。南非是世界上PLWH数量最多的国家（约70万，占总人口近13%），合并感染SARS-CoV-2的PLWH人数也会增多。HIV直接侵犯宿主各种免疫细胞，包括CD4+T淋巴细胞，单核巨噬细胞和树突状细胞等，导致免疫细胞数量在HIV慢性感染过程中不断减少。此外，HIV慢性感染间接导致CD8+T淋巴细胞功能丧失和B淋巴细胞异常激活。由于HIV感染患者免疫功能的缺陷，从而削弱了机体清除SARS-CoV-2的能力。研究表明，SARS-CoV-2在免疫功能缺陷的宿主体内存活时间比在免疫功能正常宿主体内长得多。SARS-CoV-2病毒在宿主体内存活的时间越长，病毒累积多种突变的机会就越多3。
3. PLWH是否比普通人群更容易感染SARS-CoV-2？
现有的调查结果尚不能确定PLWH人群是否更容易感染SARS-CoV-2。目前对PLWH合并SARS-CoV-2感染的研究以显性感染（即COVID-19）为主，这些调查研究可能忽视了不同SARS-CoV-2感染形式对感染率的影响。与大部分病原体相似，SARS-CoV-2常见的感染形式为三种：显性感染、隐形感染、无症状感染。
显性感染，又称临床感染，是指病原体侵入人体后，不但引起机体发生免疫应答，而且通过病原体本身的作用或机体的变态反应，导致组织损伤，引起病理改变和临床表现。一项研究通过系统性回顾和Meta分析的方法对22项相关研究数据进行评估，发现与普通人群相比较，PLWH感染SARS-CoV-2的风险高达24%，死于COVID-19的风险为78%4。然而，另外一些研究发现，PLWH患COVID-19的风险并不高于普通人群，PLWH人群中COVID-19的发病率不超过1% 5-7。一项来自武汉大学中南医院的研究显示，接受抗HIV药物治疗的PLWH，在其免疫状况保持稳定的条件下，患COVID-19的风险（0.6%）并不高于普通人群8。其机制可能是PLWH免疫系统受到抑制，机体产生免疫细胞因子的水平降低，反而能保护机体免受严重免疫风暴的攻击，从而减轻临床症状，表现为显性感染的几率相对较低。
隐形感染又称亚临床感染。是指病原体侵入人体后，仅引起机体特异性免疫应答，不发生或仅发生轻微的组织病理损伤，不产生任何临床症状，只能通过免疫学检查才能发现。来自武汉大学中南医院的研究显示，PLWH中隐形感染者所占比例低于普通人群9，其原因可能是由于PLWH人群免疫功能缺陷，机体产生抗SARS-CoV-2抗体效价低，并且抗体消失快10。
无症状感染患者又称病原携带者（carrier），是指无任何临床症状，但鼻咽拭子SARS-CoV-2核酸检测阳性的感染者。大量研究数据证明免疫功能低下的人更难清除SARS-CoV-2，这也是“奥密克戎”变异株可能来自PLWH人群的主要原因3。来自武汉大学中南医院的最新研究结果也证明，PLWH中无症状SARS-CoV-2感染者的发生率高于普通人群9。提示相对于普通人群，PLWH更容易发展为无症状感染者。
4. PLWH发生COVID-19的重症和死亡风险更高？
由于HIV慢性感染和长期服用抗HIV药物带来的副作用，HIV感染者更容易罹患其他慢性疾病，如脂代谢异常导致心血管疾病，其他病原微生物感染性疾病，恶性肿瘤等。因此，当PLWH的HIV感染时间较长或已伴有其他慢性疾病，即使通过抗HIV治疗获得了免疫重建，一旦罹患COVID-19，其死亡风险仍高于普通人群11,12。
关于PLWH出现COVID-19重症化的影响因素。一项来自西班牙研究团队验证了各种因素对COVID-19临床症状的影响，结果发现，PLWH存在重症COVID-19风险，但是当校正了PLWH的合并症和其他因素后，年龄是与COVID-19中-重度症状相关的唯一独立变量13。另有研究表明，存在基础性疾病（尤其是高血压等心血管疾病）是PLWH感染SARS-CoV-2后发生COVID-19重症的危险因素5,7。因此，与普通人群相似，年龄和基础性疾病是COVID-19重症的危险因素。
对于CD4+T淋巴细胞计数水平（即免疫水平）是影响COVID-19重症化的因素仍存在争议。在武汉大学中南医院调查的14名感染SARS-CoV-2的PLWH中，2例COVID-19危重症患者（均死亡）的CD4+T淋巴细胞计数均大于350个/uL（正常值为500-1600个/uL），且HIV病毒载量检测为阴性（低于检测线）。而另外4例CD4+T淋巴细胞计数小于200个/uL的患者经治疗后均能康复14。尽管本项目的调查数量有限，但是该研究提示机体低免疫水平可能减少COVID-19导致的炎症因子风暴，降低重症化及病死率。该观点被部分研究认同15，但尚有待于进一步的循证医学研究得以证实。
5. 抗HIV药物是否对SARS-CoV-2具有交叉作用？
在疫情的早期，通过电脑模型筛选后发现某些药物有治疗COVID-19的潜力，包括某些抗HIV药物，如替诺福韦及克立芝（洛匹那韦/利托那韦）。当时关注最多的药物是克立芝，其在武汉疫情的早期被运用于临床治疗COVID-19，然而在随后的随机对照研究中发现这些药物并没有显著治疗效果16。在PLWH人群中的研究也证明，服用抗HIV药物并不能预防COVID-19的发生8,9。因此，目前的研究结果提示抗HIV药物并没有治疗和预防COVID-19的作用。
6. HIV感染者是否可以接种新冠疫苗？与普通人群相比较，各种类型的新冠疫苗是否能诱导HIV感染者机体产生保护性免疫反应？
WHO和各个国家均推荐PLWH接种疫苗。有研究表明PLWH人群接种mRNA疫苗是安全的17,18。一项南非的研究结果提示，与普通人群相比，PLWH接种腺病毒载体COVID-19疫苗有着相同的安全性19。我国国家卫生健康委员会发布的新冠病毒疫苗接种技术指南20建议：对于HIV感染者，建议接种灭活疫苗和重组亚单位疫苗；对于腺病毒载体疫苗，虽然所用载体病毒为复制缺陷型，但既往无同类型疫苗使用的安全性数据，建议经充分告知，个人权衡获益大于风险后接种。对于不同疫苗在PLWH中的免疫效果，非洲的研究数据证明，PLWH人群接种腺病毒载体COVID-19疫苗与普通人群有相当的免疫效果19。然而，武汉大学中南医院的研究表明：PLWH人群接种灭活疫苗产生的中和抗体滴度要低于普通人群，且体内产生抗体的高峰时间延迟。
综上所述，PLWH人群接种新冠疫苗有着和普通人群相同的安全性。但由于PLWH人群免疫力相对低，接种新冠疫苗后产生保护性免疫反应的强度及持续时间可能弱于普通人群。
目前，全球COVID-19疫情仍未完全控制，PLWH合并感染SARS-CoV-2后产生的诸多临床及基础研究等方面的问题仍未完全阐明，例如，HIV感染者合并感染SARS-CoV-2后对HIV疾病进程将有哪些影响？HIV感染者接种疫苗的次数和间隔时间是否需要调整？感染SARS-CoV-2的HIV感染者使用抗SARS-CoV-2药物是否会对HIV有影响？等等，这些问题尚需要进一步的调查研究。
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作者简介：
梁科，医学博士，副教授，主任医师，武汉大学中南医院感染科副主任，院感办主任
庄柯，医学硕士，理学博士，讲师，武汉大学动物实验中心/ABSL-III实验室
