近日，武汉大学病毒学国家重点实验室陈宇研究组在国际学术期刊Emerging Microbes & Infections发表题为“NSUN2-mediated m5C methylation of IRF3 mRNA negatively regulates type I interferon responses during various viral infections”的研究论文，该文揭示了RNA m5C甲基转移酶NSUN2在多种病毒感染过程中负调节I型干扰素反应的重要功能。
RNA修饰是一个重要的转录后修饰过程。其中，RNA的m5C甲基化修饰（5-Methylcytosine）是一种广泛存在的转录后RNA修饰，据报道通过调节RNA代谢参与多种细胞反应和生理过程。该研究鉴定出m5C甲基转移酶NSUN2在多种不同病毒感染期间负调控I型干扰素应答反应，包括SARS-CoV-2、ZIKV、SeV、VSV以及HSV-1。NSUN2特异性介导IRF3 mRNA的m5C甲基化并加速其降解速率，导致IRF3表达水平及其介导的下游IFN-β产生水平降低。在细胞水平和小鼠水平上，敲低或敲除NSUN2显著增强I型干扰素应答和病毒感染后下游ISGs表达（图一）。
图一. NSUN2负调控I型干扰素反应
通过结合m5C-MeRIP-seq、LACE-seq、Bisulfite RNA sequencing以及RIP-seq等测序手段，该研究小组在IRF3 mRNA中鉴定了NSUN2结合和修饰的高甲基化位点。并结合体内和体外甲基化实验证明NSUN2可以通过主要的胞嘧啶位点特异性地甲基化IRF3 mRNA。而这些胞嘧啶位点突变后，IRF3 mRNA的稳定性和表达增强，进一步增强I型干扰素的应答（图二）。
图二. IRF3 mRNA高甲基化位点鉴定
机体在分别感染了多种类型的病毒后NSUN2的表达水平降低，包括SeV、HSV-1、VSV、ZIKV以及SARS-CoV-2（图三）。该研究提出一个模型，即在静息细胞中NSUN2是组成性表达的，介导了IRF3 mRNA的m5C修饰并将其表达维持在一个相对较低的水平。在病毒感染后，内源性NSUN2表达水平下降，IRF3 mRNA的m5C修饰水平下降，其RNA稳定性增强，从而使IRF3表达水平升高，干扰素应答增强以有效清除病毒（图四）。
图三. 多种病毒感染后NSUN2表达水平降低
图四. 病毒感染后NSUN2调控I型干扰素反应示意图
武汉大学生命科学学院/病毒学国家重点实验室陈宇教授为该文通讯作者，博士后王虹运为第一作者，周宇教授、蓝柯教授、周立副教授等对该研究提供了重要支持。该工作得到了国家科技重大专项、国家自然科学基金以及北京泰康溢彩公益基金会等资助。
论文链接：https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/22221751.2023.2178238?src=
