呼吸道合胞体病毒（respiratory syncytial virus, RSV）是属于副黏病毒科、肺病毒属的单股、负链非分节的RNA病毒，感染该病毒常导致6个月以下的婴儿细支气管炎、肺炎等呼吸道疾病，较大儿童和成人感染后可导致鼻炎、感冒等症状，老年人感染RSV可导致严重并发症，如慢性阻塞性肺病和充血性心力衰竭。利巴韦林（Ribavirin）是唯一FDA批准过的用于治疗RSV感染的小分子药物，然而使用利巴韦林会产生诸多副作用，而且临床上尚无足够的证据证实其在治疗RSV感染中的有效性，故不推荐常规使用。因是临床急需品种，国内外多家制药公司都纷纷开展抗RSV药物研发，辉瑞公司近日宣布，拟斥资5.25亿美元收购专注于抗RSV新疗法研发的ReViral公司。

2022年4月16日，Signal Transduction and Targeted Therapy在线发表了由中国科学院武汉病毒研究所/病毒学国家重点实验室肖庚富/张磊砢团队联合中国科学院上海药物研究所沈敬山/谢元超团队完成的一项题为Oral remdesivir derivative VV116 is a potent inhibitor of respiratory syncytial virus with efficacy in a mouse model的研究。该研究发现口服核苷类抗新冠病毒药物VV116在RSV多个敏感细胞系上具有优异的抗病毒效果，在小鼠模型上，VV116具有较高的口服生物利用度、良好的组织分布和显著优于利巴韦林的抗病毒效果，且能缓解肺部组织的病理损伤情况。该研究为治疗RSV感染提供了有价值的临床候选药物。

本研究首先在3个RSV敏感细胞系上探究了6个核苷类似物的抗病毒效果，包括瑞德西韦核苷（GS-441524）、瑞德西韦（RDV）、已报道的RSV抑制剂ALS-8112、VV116核苷（X1）、VV116碱式（X6）以及VV116。化合物结构见图1a，这些化合物在人肺泡基底上皮细胞癌细胞（A549）上的抗病毒效果见图1b。进一步利用Balb/c小鼠模型，探究了单剂量口服VV116 25 mg/kg、50 mg/kg和100 mg/kg后小鼠血液中核苷代谢物X1的浓度（图1c），以及单剂量口服VV116 100 mg/kg后肝脏、肺部和血液中X1的浓度（图1d）。结合细胞水平抗病毒和动物水平药物代谢研究结果，随后利用Balb/c小鼠模型探究VV116在动物水平上的抗病毒效果，考虑到Balb/c小鼠模型在感染RSV的第4天达到病毒复制高峰期，故攻毒后第4天将小鼠安乐死，取肺部组织检测病毒载量（图1e）、病毒滴度（图1e）以及肺部病理情况（图1f）。

图1.正文结果图

目前尚无预防性RSV疫苗和治疗RSV感染的小分子特效药。以上体内药效研究为VV116对RSV感染的潜在治疗作用提供了强有力的证据，将在后期临床研究中予以验证。VV116在健康受试者中表现出良好的安全性、耐受性和药代动力学性质，相关的三项I期临床试验研究结果已于3月份在线发表于期刊Acta Pharmacologica Sinica上。2021年在乌兹别克斯坦开展的临床研究结果显示：与对照组相比，VV116组可以更好地改善患者的临床症状，缩短新冠病毒核酸转阴时间，并显著降低进展为危重型及死亡的风险。VV116作为一款可口服的抗新冠病毒物已于2021年在乌兹别克斯坦获准临床使用。

中国科学院武汉病毒研究所硕士研究生张如雪、博士后张宇旻以及上海药物研究所博士研究生郑伟为共同第一作者，临港实验室谢元超研究员和中国科学院武汉病毒研究所张磊砢研究员为共同通讯作者。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-022-00963-7