近日，高致病性病毒与生物安全全国重点实验室/武汉大学生命科学学院雷曹琦研究组在Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America（PNAS）上发表了题为“PCSK9 potentiates innate immune response to RNA viruses by preventing AIP4-mediated polyubiquitination and degradation of VISA/MAVS”的研究论文，揭示了PCSK9调控病毒感染与宿主免疫反应的新机制。

天然免疫是宿主抵御病毒感染的第一道防线。2005年，舒红兵院士团队鉴定发现了关键接头蛋白VISA（又称MAVS）在抗RNA病毒免疫应答中具有不可或缺的作用。但是VISA的过度活化也会对宿主造成免疫损失。因此，VISA的活化及蛋白稳定性必须受到严格的调控。雷曹琦研究组首次发现Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9（PCSK9）竞争性抑制E3泛素连接酶AIP4对VISA的K48连接的泛素化修饰，从而阻止VISA降解并增强抗RNA病毒天然免疫反应。

该研究发现PCSK9在调节宿主对RNA病毒的反应中具有双重功能，细胞外分泌型PCSK9能抑制RNA病毒（SeV、VSV等）的吸附与内化，降低感染效率。此外，在细胞内病毒感染能够诱导未成熟型PCSK9定位于线粒体，促使其催化结构域与VISA直接结合；另一方面，PCSK9的C端结构域与E3泛素连接酶AIP4互作，并抑制AIP4对VISA进行K48连接的泛素化修饰，从而阻止VISA降解，增强干扰素表达，最终增强抗RNA病毒天然免疫反应。

总之，该研究首次发现胞内PCSK9竞争性抑制E3泛素连接酶AIP4对VISA的泛素化修饰与降解，并揭示了PCSK9在细胞内外调节宿主抗RNA病毒的双重作用机制，这有助于阐明代谢和免疫反应之间的联系，并为病毒感染和自身免疫性疾病的治疗提供策略。

武汉大学生命科学学院的方涵、施梦玲、王聪、张赛婷为论文的共同第一作者，孔娜和中国农业科学院兰州兽医研究所籍梦瑶为论文共同作者，雷曹琦教授与中国农业科学院兰州兽医研究所徐帅研究员为共同通讯作者。此外，武汉大学的杜世燊教授、王琰教授、周翌丹教授、中国农业科学院兰州兽医研究所朱启运研究员和兰州大学张煜教授也参与了该项研究。该研究工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金和家畜疫病病原生物学国家重点实验室开放基金的资助。

论文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2412206122#supplementary-materials