近日，武汉大学病毒学国家重点实验室蓝柯/严欢/陈宇团队与湖北省疾病预防控制中心蔡昆团队通力合作，对新出现的奥密克戎（Omicron）突变株的感染特性以及免疫逃逸能力进行了分析, 研究揭示武汉新冠疫情早期康复者在康复一年后的血清对奥密克戎突变株的中和能力急剧下降，相关论文发表于国际学术期刊Emerging Microbes & Infections.
在全球流行的背景下，SARS-CoV-2持续进化，不断产生具有不同特征的突变体。SARS-CoV-2 奥密克戎突变毒株 (B.1.1.529) 于11月24日被首次报道，并于11月26日被世界卫生组织(WHO)确定为第五个“需要关注” 的变异株 (Variant of Concern， VOC)。奥密克戎毒株拥有大量的刺突蛋白突变，包括30个点突变，3个缺失突变和一个插入突变。其中，15个受体结合域(RBD)突变包括已知的免疫逃逸相关突变，如K417、T478、E484和N501位点，而其它突变位点的相关研究较少。大量的突变可能会改变SARS-COV-2与细胞受体的相互作用模式，但其感染特征尚未被广泛研究。越来越多的证据表明，奥密克戎毒株具有强大的免疫逃逸能力，使得许多单克隆抗体的中和活性降低，并削弱疫苗接种或感染康复者的免疫保护效果(Cao et al., 2021; Liu et al., 2021; Planas et al., 2021; Wang et al., 2022; Zhang et al., 2021)。到目前为止，奥密克戎毒株对血清中和活性的影响还没有在大量的康复患者中进行广泛的研究，尤其是早期野生型病毒感染的新冠康复者。
图一 Omicron和Delta突变株感染特征的比较
首先该团队通过在相同TCID50的条件下，利用Omicron, Delta和WT-D614G的假病毒同时感染表达人ACE2（hACE2）的细胞，发现在不同TCID50条件下Omicron株相对于Delta株和WT-D614G突变株均具有更高的感染能力。为了比较Omicron株和Delta突变株竞争性使用细胞受体ACE2并进入细胞的能力，研究人员通过包装出基于VSV-GFP（绿光）以及VSV-Mcherry（红光）的Delta株和Omicron株的假病毒，在相同TCID50的情况下，对BHK21-hACE2细胞进行Delta和Omicron突变株的假病毒共感染实验，发现Omicron株和Delta株能够以相近效率结合hACE2并实现对细胞的感染，并可以观察到许多共感染的信号。研究人员还通过在BHK21-hACE2和Vero-E6两种细胞上发现Omicron突变株比Delta及WT-D614G突变株的膜融合程度明显更弱，这个结果和Omicron感染者多为轻症患者的现象相吻合（图一）。
2019年末，武汉爆发新冠肺炎疫情。得益于强有力的防疫措施，疫情于2020年4月得到有效控制。研究团队收集了在此期间感染新冠病毒患者康复一年后的血清二百余份，通过研究发现这批康复者血清仍有较高水平的中和抗体，其中180份血清仍对WT-D614G有较强的保护水平，但对Alpha, Beta, Gamma 以及Delta突变株的保护水平有不同程度的下降（Liu et al, Innovation 2021）。为了进一步研究这些早期康复者血清能否有效中和Omicron突变株，研究人员比较了Omicron, Delta和WT-D614G三种不同突变株免疫逃逸水平的差异，结果显示在100倍稀释的条件下，这180份康复者血清对WT-D14-614G、Delta、Omicron的平均中和效率分别为80%、71%、13%。大多数康复者的血清能够对野生型具有较高的中和效果，但是对于Delta以及Omicron的突变株的中和效果显著下降，其中Omicron突变株的免疫逃逸最为显著。为了更准确地评估新冠康复者血清对突变株中和作用的降低程度，研究人员进一步测试了24位对WT-D614G中和活性最高的康复者对WT-D614G，Delta和Omicron 三种突变株的中和效价（NT50）。结果表明，与WT-D614G相比，血清对Omicron突变株的中和活性降低了约10.14倍，而相对于Delta突变株来说，下降了约1.79倍。同时，研究人员收集了武汉新冠康复者接种疫苗加强针后的血清样本，并检测了血清中抗体针对Omicron, Delta和WT-D614G三种突变株的中和效果，结果表明，疫苗加强针能使康复者体内对Omicron的中和抗体水平增强2-3倍（图2）
图二 武汉新冠康复者血清对SARS-CoV-2突变体的中和效率
更高的传播效率、更高的无症状患者比例和突出的免疫逃避逃逸能力可能共同促进了Omicron变异株的快速传播，使其可能在将来多个地区甚至全球成为主流的突变株。根据真实世界的统计数据，Omicron突变株比目前流行的Delta变异株具有更强的传染性，但重症率与致死率相对较低(Dyer, 2021)。但由于流行区域存在较高的疫苗接种与既往感染率，Omicron的真实致病能力仍不容小觑，有待进一步观察。值得注意的是，Omicron突变株仍有可能通过突变或与其它毒株重组变得更具致病性。因此，将Omicron视为大号流感可能还为时尚早。尽管现有疫苗对Omicron株的保护力显著下降，本研究以及其它相关研究的数据表明，新冠康复者和疫苗接种者都应该接受疫苗加强针，以增强他们对Omicron等新突变毒株的免疫力，降低感染风险并减轻感染后症状。同时有研究发现以前感染过COVID-19的患者的血清（在出现症状后12个月内收集）以及接受过两剂辉瑞或阿斯利康新冠疫苗的人的血清（在接种疫苗后5个月内收集）几乎不能中和Omicron突变体。但在接受辉瑞疫苗加强接种一个月后的人的血清对Omicron变体仍然有中和作用(Planas et al., 2021)。综合目前已有的研究数据来看，为应对Omicron突变株以及将来可能出现的新突变株，应该未雨绸缪，鼓励持续更新现有疫苗及抗体药物，并加大对广谱β属冠状病毒疫苗以及小分子抗病毒药物的研发，使人类在与新冠病毒的斗争中立于不败之地。
蓝柯教授、严欢研究员、陈宇教授和蔡昆副研究员为该论文的共同通讯作者，武汉大学生命科学学院研究生马成鲍、陈仙莹和湖北省疾控中心的梅芳华博士为该论文共同第一作者。该研究工作得到了武汉大学新冠科技攻关专项基金、北京泰康溢彩公益基金会、国家自然科学基金新冠病毒专项的资助。
论文链接：https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/22221751.2022.2031311
参考资料：
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Dyer, O. (2021). Covid-19: Omicron is causing more infections but fewer hospital admissions than delta, South African data show. BMJ, 375, n3104. doi:10.1136/bmj.n3104
Liu, L., Iketani, S., Guo, Y., Chan, J. F. W., Wang, M., Liu, L., . . . Ho, D. D. (2021). Striking antibody evasion manifested by the Omicron variant of SARS-CoV-2. Nature. doi:10.1038/d41586-021-03826-3
Planas, D., Saunders, N., Maes, P., Guivel-Benhassine, F., Planchais, C., Buchrieser, J., . . . Schwartz, O. (2021). Considerable escape of SARS-CoV-2 Omicron to antibody neutralization. Nature. doi:10.1038/d41586-021-03827-2
Wang, Y., Zhang, L., Li, Q., Liang, Z., Li, T., Liu, S., . . . Huang, W. (2022). The significant immune escape of pseudotyped SARS-CoV-2 variant Omicron. Emerg Microbes Infect, 11(1), 1-5. doi:10.1080/22221751.2021.2017757
Zhang, X., Wu, S., Wu, B., Yang, Q., Chen, A., Li, Y., . . . He, X. (2021). SARS-CoV-2 Omicron strain exhibits potent capabilities for immune evasion and viral entrance. Signal Transduct Target Ther, 6(1), 430. doi:10.1038/s41392-021-00852-5
