近日，病毒学国家重点实验室肖庚富研究组在四级病原拉沙病毒（Lassa virus， LASV）的药物治疗领域取得重要进展，成功筛选到阻断拉沙病毒入侵的药物：拉西地平和苯氧司林；并对其作用机制进行了详细阐述。该成果发表在病毒学权威杂志Journal of Virology上，原文题为“Screening and Identification of Lassa Virus Entry Inhibitors from an FDA-Approved Drugs Library”（基于FDA批准药物库筛选并鉴定拉沙病毒入侵抑制剂）原文网址:jvi.asm.org/content/early/2018/06/07/JVI.00954-18.abstract?papetoc

       LASV属沙粒病毒科（Arenaviridae），哺乳类沙粒病毒属（Mammarenavirus），引发烈性传染病拉沙热，被美国疾控中心归类为 A类生物恐怖病原（Category A bioterrorism agent）。LASV的天然宿主是啮齿类多乳鼠，人主要通过接触含有病毒的动物排泄物或气溶胶感染，人与人之间也会发生相互传播。LASV主要在西非地区流行，每年约 30 万-50 万人感染，在住院患者中的致死率最高可达 70%，幸存者往往也会伴有耳聋等严重后遗症。在今年年初，尼日利亚爆发了该国史上最严重的一次拉沙热疫情，截至 3 月15 日，已有 365 人确认感染拉沙热，其中 81 人死亡。了解LASV的致病机制，发展针对LASV的治疗手段非常必要。目前还没有 FDA 批准的针对 LASV 的特效药物和疫苗，治疗手段仅限于在感染早期使用广谱抗病毒药物利巴韦林，因此迫切需要研发高效、特异的抗LASV药物。

       病毒入侵是病毒生命周期至关重要的一步，是抗病毒药物设计的重要靶点之一。研究人员构建了以水泡性口炎病毒为骨架、囊膜蛋白为 LASV 囊膜糖蛋白 GPC（glycoprotein complex）的假型病毒和重组病毒，假型病毒和重组病毒由于囊膜蛋白与 LASV 相同，因此可以在生物安全二级的条件下模拟 LASV 的入侵过程。由于其携带报告基因，可用于高通量筛选实验。

       研究人员通过对 1018 种 FDA 批准的药物文库进行高通量筛选，鉴定出两种特异性抑制 LASV 入侵的药物：拉西地平和苯氧司林，它们的 IC50 分别为 2.6 μM 和 5.3 μM （图1）。通过进一步的机制探索，研究人员发现两个药物都是通过抑制酸性 pH 诱导的膜融合从而阻止 LASV 的入侵。通过筛选适应性突变，明确拉西地平的作用靶点是信号肽 SSP 胞外域的第 40 位苏氨酸（T）；突变为赖氨酸（T40K）后对拉西地平的敏感性降低。进一步的研究发现 T40 突变为 K、精氨酸（R）、 天冬氨酸（D） 的重组病毒都具有显著的耐药性，而 T40 突变为丙氨酸（A） 的重组病毒没有表现出耐药性。对这些突变病毒的生长特性考察发现， T40K 突变的病毒生长特征最接近野生型病毒，而 T40R 和 T40D 突变的病毒生长明显弱于野生型病毒。