近日，国际学术期刊PLoS Pathogens在线发表病毒学国家重点实验室蓝柯研究组题为“NDRG1 facilitates lytic replication of Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus by maintaining the stability of the KSHV helicase”（NDRG1通过维持卡波氏肉瘤病毒解旋酶的稳定性从而促进病毒的裂解复制）的研究论文。该研究揭示了宿主蛋白NDRG1通过抑制KSHV解旋酶ORF44的多聚泛素化并增强其蛋白稳定性，从而促进KSHV再激活裂解复制的分子机制。

KSHV属于致瘤性的双链DNA γ疱疹病毒家族，是卡波氏肉瘤、原发性渗出性淋巴瘤以及多中心性卡斯特曼病等多种恶性肿瘤的病原体。KSHV感染宿主细胞后能够建立长期的潜伏感染，但当机体处于缺氧、氧化应急、免疫力下降、病毒共感染等特定的病理生理条件下时， KSHV可以被再激活，从潜伏感染期进入裂解复制期。在再激活裂解复制期，为了高效地复制病毒的基因组， KSHV编码了一系列与宿主细胞同源的核心DNA复制蛋白，包括单链DNA结合蛋白（ORF6）、DNA聚合酶（ORF9）、引物酶辅因子（ORF40-41）、解旋酶（ORF44）、引物酶（ORF56）和聚合酶加工因子（ORF59）这六个蛋白参与裂解期病毒基因组的复制过程。KSHV的DNA解旋酶ORF44作为六种核心DNA复制蛋白之一，它在解开病毒双链DNA和启动DNA复制过程中起着至关重要的作用，但调控解旋酶的分子机制尚未完全阐明。

在以往的研究中，研究组曾发现宿主蛋白N-Myc下游调控基因NDRG1作为一个支架蛋白与病毒潜伏相关的核抗原LANA以及细胞增殖核抗原PCNA形成复合物，从而协助LANA招募PCNA到病毒基因组上，促进潜伏期病毒基因组的复制与维持。在此基础上，他们对NDRG1的相互作用蛋白质谱数据进行深入分析时，发现KSHV编码的三个蛋白被富集到，ORF44是其中之一。研究发现，在KSHV的再激活裂解复制期，病毒的复制和转录激活因子RTA和宿主辅因子重组信号序列结合蛋白RBP-Jκ共同激活并上调NDRG1的表达。NDRG1通过其氨基端结构域结合到ORF44的氨基端区域，从而削弱ORF44的 79位和368位赖氨酸的多聚泛素化水平，抑制泛素蛋白酶体途径介导的ORF44降解，最终促进病毒的裂解复制过程。该研究阐明了宿主蛋白NDRG1参与调控KSHV解旋酶的功能机制，为了解KSHV裂解复制的分子机制提供了新的线索，同时NDRG1可能作为一个潜在的抗病毒靶点，为抗病毒研究提供了新的视角。

武汉大学生命科学学院博士研究生董良辉和博士后董家珍为该论文的共同第一作者，蓝柯教授和白磊副研究员为该论文的共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金和国家重点研发计划的资助。

论文链接：

https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1009645

工作模型：NDRG1抑制ORF44的泛素化修饰并促进病毒的基因组复制