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病毒学国家重点实验室吴建国团队发现RNA病毒诱导内质网压力调控天然免疫的新机制

       肠道病毒71型(EV71)感染通常导致婴幼儿的手足口病(HFMD),但部分患儿可发生脑干脑炎和神经源性肺水肿等严重疾病,少数患者病情危重、甚至死亡。但是EV71感染导致免疫应答和炎症反应及导致疾病的机制尚未完全阐明。吴建国教授团队于2017年1月在国际著名杂志PLoS Pathogens上发表文章(EV71 3D protein binds with NLRP3 and enhances the assembly of inflammasome complex. PLoS Pathog 2017 Jan 6; 13(1):e1006123.),报道EV71的RNA聚合酶(3D蛋白)在病毒感染导致宿主炎症反应中发挥了重要作用,并阐述了EV71感染激活NLRP3炎性小体的新机制。2017年8月,该团队再次在PLoS Pathogens上发表文章(HRS plays an important role for TLR7 signaling to orchestrate inflammation and innate immunity upon EV71 infection. PLoS Pathog 2017 Aug 30; 13(8):e1006585.),报道肝细胞生长调节因子酪氨酸激酶蛋白底物(HRS)在EV71激活天然免疫信号通路中起关键作用,证明HRS通过激活TLR7/NF-κB/p38 MAPK信号通路,促进炎症因子表达,导致宿主炎症反应;同样重要的是HRS也能通过激活TLR7/NF-κB/IRF3信号通路,诱导干扰素产生,导致抗病毒免疫应答。因此,揭示了EV71感染引起炎症反应和免疫应答的新机制。

       2017年11月,国际著名免疫学杂志Journal of Immunology发表了该团队的最新研究成果(HERP binds TBK1 to activate innate immunity and repress virus replication in response to endoplasmic reticulum stress. J Immunol 2017 Nov 1; 199(9):3280-3292.)。该研究首次揭示了RNA病毒引起的内质网压力(ER stress)在调控天然免疫反应中起关键作用。葛茂林、罗震及乔智为共同第一作者,吴建国、刘映乐及邬开朗为共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金和国家973计划项目等的资助。

       病毒感染诱导的内质网压力对宿主天然免疫及病毒复制有何作用,一直不太清楚。该团队经过深入探索,发现EV71能显著促进内质网压力调控蛋白(HERP)表达,进一步证明HERP与TBK1蛋白相互作用,放大MAVS信号通路,促进下游IRF3及NF-kB的磷酸化,导致干扰素(IFNs)的产生,从而抑制RNA病毒的复制,包括:肠道病毒71型(EV71)、甲型流感病毒(IAV)、仙台病毒(SeV)及水泡口炎病毒(VSV)等。该研究阐明了HERP蛋白在调控宿主天然免疫中的新功能,并首次揭示了内质网压力在介导宿主干扰素产生及调控RNA病毒复制的重要作用及作用机制。

 

Figure 1. EV71 infection induces HERP expression in vitro and in vivo.



Figure 4. HERP regulates the production of IFNs during viral infection.



Figure 6. HERP interacts with TBK1.


 

Figure 7. HERP amplifies the RLR/MAVS signaling.




Figure 9. A proposed model for the regulation of viral replication mediated by HERP.

 

 

      (论文链接http://www.jimmunol.org/content/199/9/3280.long