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复旦大学邓强及武汉大学蓝柯团队合作发展乙肝病毒重组cccDNA小鼠模型获得重要进展

       2017年7月28日是第六个“世界肝炎日”,国际学术期刊Hepatology杂志在线发表题名为“Recombinant cccDNA of hepatitis B virus induces long-term viral persistence with chronic hepatitis in a mouse model”的研究论文。复旦大学医学院病原生物学系邓强研究员、武汉大学病毒学国家重点实验室蓝柯教授为本文共同通讯作者,第一作者李改云为中国科学院上海巴斯德研究所博士后。


       乙型肝炎病毒(HBV)慢性感染迄今仍然是世界性公共健康问题。慢性乙型肝炎可以持续终生,引起不同层级的肝脏损伤,并最终导致肝硬化和肿瘤的发生。共价闭合环状(ccc)DNA是HBV持续性感染的分子基础。研究者早先通过Cre/loxP介导的位点特异性重组策略,由前体质粒诱导重组cccDNA(rcccDNA)产生,进而应用尾静脉高压注射,成功诱导小鼠模型中显著延长的HBV病毒血症(J. Virol, 2014)。在本项研究中,研究者在免疫机能正常小鼠中模拟慢性肝炎的病理生理学特征,通过抑制宿主免疫、诱导cccDNA表观遗传学沉默、以及应用腺病毒载体实现rcccDNA在小鼠肝脏的投递等,首次建立了基于HBV (r)cccDNA的病毒持续感染和慢性肝炎模型。实验数据提示,(r)cccDNA具有内在的稳定性,能够在慢性肝炎条件下长期持续表达,病毒持续感染则进一步促进了慢性肝病(纤维化和异型增生)的发生和发展。该项研究将有助于对HBV持续感染和相关疾病过程的理解,同时也代表了一种重要的体内实验模型系统进行抗病毒药物筛选和评价。


       该研究得到了中科院上海巴斯德所周东明研究员、张晓明研究员,以及上海中医药大学附属曙光医院高月球教授的帮助,项目实施获得国家基金委和上海市科委的经费支持。


       论文连接:http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.29406/full




图A-C:模拟免疫抑制、表观遗传学沉默、以及应用腺病毒载体投递rcccDNA的策略;图D: 腺病毒载体投递rcccDNA诱导HBV持续表达和慢性炎症。